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¿Cómo funcionan los antidepresivos?

El rol del CBD en la depresión

Aunque las personas con depresión han estado consumiendo antidepresivos por décadas, la ciencia en realidad no había descubierto su funcionamiento biológico, hasta ahora. Un nuevo estudio al respecto pone en duda todo lo que se conocía anteriormente respecto a la forma en que funcionan los medicamentos antidepresivos.

Esta nueva investigación sugiere que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que son los fármacos de acción lenta en el tratamiento de la depresión, y la ketamina, de acción rápida, se combinan directamente con un receptor del factor neurotrófico (BDNF) derivado del cerebro. Como resultado, promueven la plasticidad neuronal, que a su vez alivia la depresión, pero sin el uso de la serotonina o el glutamato.

A continuación analizamos las conclusiones de este nuevo estudio sobre el funcionamiento de los antidepresivos. También hablaremos un poco sobre el uso del cannabidiol CBD y sus propiedades antidepresivas.

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¿Cómo funcionan los antidepresivos? Un nuevo estudio revela la verdad

La investigación de la que hablamos es un estudio internacional publicado en la revista Cell, encabezado por dos neurocientíficos de nombres Eero Castrén y Plino Cassaroto. Fue realizado en el Centro de Neurociencias de la Universidad de Helsinki en colaboración con el Departamento de Física.

El propósito de la investigación fue determinar cómo los antidepresivos interactúan con un receptor de BDNF conocido como TrkB. Específicamente se estudiaron los siguientes fármacos:

  • Fluoxetina– Un ISRS que se vende comercialmente con el nombre Prozac.
  • Imipramina– Un antidepresivo tricíclico.
  • Ketamina– Una droga disociativa de acción rápida usada como terapia revolucionaria para la depresión.

Inicialmente se pensaba que los efectos de los fármacos ISRS y los efectos de los antidepresivos tricíclicos, se originaban en su propia capacidad para retener más serotonina y noradrenalina en el cerebro al incrementar sus niveles en la brecha sináptica. Igualmente se pensaba que el efecto antidepresivo de la ketamina tenía como objetivo inhibir los receptores de glutamato.

Se demostró que estos tres fármacos antidepresivos analizados en la investigación, interactuaron con el receptor TrkB. Sin embargo, lo hicieron sin incrementar o inhibir otros neurotransmisores como es el caso de la serotonina, la norepinefrina, o el glutamato.

Cabe mencionar que en otras investigaciones ya se había identificado la relación entre los antidepresivos que incrementan los factores neurotróficos. Tal es el caso del BDNF (Factor neurotrófico derivado del cerebro), que tiene un rol crucial en la regulación de la neuroplasticidad.

No obstante, los investigadores pensaban que los medicamentos antidepresivos actuaban indirectamente sobre el BDNF mediante los receptores de glutamato y serotonina. Los resultados de esta investigación tienen el potencial de ser revolucionarios, al revelar que los antidepresivos en realidad se unen directamente a los receptores BDNF.

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El BDNF y su relación con la plasticidad neuronal

Desde hace dos décadas, los científicos han sabido que los medicamentos antidepresivos y el ejercicio aeróbico, promueven la plasticidad neuronal y el crecimiento de nuevas neuronas. Hay además investigaciones sobre el ejercicio y el trastorno depresivo, donde se ha investigado la correlación entre el incremento del BDNF inducido por el ejercicio, y un menor riesgo de trastornos depresivos mayores.

Adicionalmente, otras investigaciones se han enfocado en determinar cómo la eficacia de los antidepresivos puede estar relacionada con el BDNF. Los investigadores también han determinado cómo una vía molecular relacionada con la proteína activadora 1, facilita una reacción en cadena que activa múltiples genes, que a su vez promueven la plasticidad neuronal.

Lo anterior permite al cerebro revertir el daño neurológico que usualmente se relaciona con la depresión. Algo interesante sobre esto es que tras dos o tres semanas, los efectos regenerativos de dichos cambios, pueden verse y sentirse. Los estudios realizados al respecto contribuyeron a explicar el por qué los fármacos ISRS tardan en activarse hasta 14 días.

La ketamina tiene un efecto antidepresivo más rápido

En investigaciones anteriores se pudo demostrar que en un tratamiento terapéutico con fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los antidepresivos alcanzan gradualmente una alta concentración cerebral para unirse al receptor TrkB. Por el contrario, la ketamina y la esketamina, administradas por vía intravenosa, alcanzan el nivel que se requiere para unirse al Trkb, en solo minutos.

De acuerdo con los investigadores, la diferencia en el inicio de acción de los ISRS y la ketamina, puede ser el resultado de su distinta capacidad para alcanzar en el cerebro, la concentración requerida para unirse al receptor TrkB. También hay que decir que la ketamina usualmente se utilizaba como anestésico, pero ahora cada vez se utiliza más como antidepresivo.

Aunque los fármacos ISRS se unen a la proteína transportadora de serotonina con mucha más avidez que al TrkB, la unión de la ketamina con el receptor de glutamato y TrkB, se produce en concentraciones de fármaco similares.

colesterol y antidepresivos

El colesterol podría tener un rol clave en el funcionamiento de los antidepresivos

La ubicación precisa de la unión de los antidepresivos en la región transmembrana de TrkB, fue identificada a través de un modelado molecular. Este modelado fue realizado por un grupo de investigadores del Departamento de Física de la Universidad de Helsinki, encabezados por el profesor Ilpo Vattuainen. Para verificar el sitio, los científicos realizaron estudios de la unión bioquímica y las mutaciones introducidas en el receptor TrkB.

Otro aspecto relevante que demostró el modelado molecular es que la estructura del TrkB, es sensible a la concentración de colesterol en la membrana celular. Esto es importante ya que el TrkB se desplaza en compartimientos de membrana, que se sabe son una fuente rica de colesterol, tal es el caso de las membranas sinápticas. La unión del TrkB con el fármaco antidepresivo estabiliza los dímeros, que son estructuras compuestas por dos receptores TrkB.

Cuando esto sucede, se inhibe el desplazamiento de los receptores TrkB, y al mismo tiempo se incrementa su cantidad en las membranas de las células sinápticas. Como resultado, se potencian los efectos del BDNF. En otras palabras, los medicamentos antidepresivos en realidad no activan directamente el TrkB. Lo que realmente hacen es sensibilizar al receptor a los efectos del BDNF.

Se requiere más investigación sobre el colesterol y los antidepresivos

Todo lo anterior es importante ya que existe evidencia de que las personas con tendencias suicidas o que han cometido suicidio, tienen bajos niveles de colesterol. El problema con esto es que establecer una relación directa con esto es complicado. Sobre todo porque el cerebro en su mayoría usa el colesterol que produce.

Adicionalmente podría existir un conflicto con las estatinas, los cuales son medicamentos que consumen millones de personas en todo el mundo. Estos fármacos se utilizan para controlar los niveles de colesterol en la sangre. De hecho, los investigadores se preguntaron si las estatinas estaban bloqueando el efecto antidepresivo.

La investigación también sirvió para demostrar que cuando se inyecta una dosis elevada de estatinas, con el objetivo de reducir los niveles de colesterol en el cerebro, los antidepresivos no incrementaban más la neuroplasticidad. Posteriormente los investigadores analizados estudios con humanos en los que no sucede esto debido a que las estatinas no llegan al cerebro.

Es decir, con las dosis estatinas que habitualmente se utilizan en los humanos, estos fármacos no generan ningún problema. En cuanto a los niveles de colesterol en la sangre, los científicos coinciden en que hace falta más investigación al respecto que les permita encontrar algún tipo de vínculo.

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¿Por qué hay antidepresivos que funcionan más rápido que otros?

Ahora que los investigadores ya saben que la plasticidad del cerebro es fundamental en la acción de los antidepresivos, la pregunta que surge es ¿por qué hay antidepresivos que funcionan más rápido que otros? Los científicos saben que muchos fármacos antidepresivos convencionales, como el caso del Escitalopram, o la Fluoxetina, requieren de semanas para comenzar a tener efecto a un nivel psicológicamente visible.

Por el contrario, hay otros medicamentos antidepresivos que actúan mucho más rápido, como el caso de la ya mencionada ketamina. Todo parece indicar que es un tema relacionado con el tiempo que tardan en llegar estos fármacos a las concentraciones necesarias en el cerebro. Esa sería la razón por la que les toma varios días, y también por la que no se pueden dejar de consumir.

En el caso de los fármacos de acción rápida, posiblemente pueden penetrar con mayor facilidad la barrera hematoencefálica, hasta que finalmente obtienen la concentración requerida para activar el receptor TrkB.

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Puntos claves de la investigación

  • Varios medicamentos antidepresivos como el caso de los fármacos ISRS y la ketamina, se unen directamente al receptor TrkB.
  • Esta unión entre los fármacos antidepresivos y el receptor TrkB, facilitan la acción del BDNF, con lo cual se promueve la plasticidad neuronal.
  • Además de esto, la investigación revela que la mutación puntual en la zona transmembrana del receptor TrkB, bloquea los efectos de los medicamentos antidepresivos.
  • Los niveles bajos de colesterol podrían tener una relación con el efecto de los antidepresivos. (Por ahora se requiere más investigación en este tema)
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Efectos antidepresivos del CBD en el corto plazo

Los resultados revelaron que el cannabidiol CBD indujo en los ratones un efecto antidepresivo de manera dependiente de la dosis. Esta misma prueba fue realizada también en ratas, y los resultados obtenidos fueron similares a los de los ratones. Los investigadores también descubrieron que todos estos efectos antidepresivos agudos, evaluados tras la prueba de natación 30 minutos después del tratamiento, se relacionaban con la capacidad del cannabidiol para incrementar los niveles de BDNF.

Dicho incremento de los niveles del BDNF se presentaban tanto en el hipocampo, como en la corteza prefrontal de los roedores. Esto es importante ya que el Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), es un factor crucial para el crecimiento de las neuronas. No solo eso, los investigadores también descubrieron que los marcadores de plasticidad sináptica, que son indispensables para la remodelación del cerebro, igualmente experimentaron un incremento en la corteza prefrontal del cerebro.

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Efectos antidepresivos a largo plazo del CBD

Por lo que respecta a los efectos antidepresivos del cannabidiol CBD en el largo plazo, los científicos encontraron que estaban asociados con una mejora en la función sináptica en la corteza prefrontal. Esta fue la prueba de natación en ratones evaluada 7 días después de que se les administrara la dosis de CBD.

Los resultados respaldan la teoría de que el cannabidiol CBD extraído del cannabis, es en realidad un antidepresivo de acción rápida. No solo eso, sino que además sus efectos antidepresivos son sostenidos. En otras palabras, el consumo de CBD en dosis adecuadas podría conducir a una actividad antidepresiva a más largo plazo.

Aunque es obvio que se requiere de una mayor investigación sobre el tema, los resultados de estos estudios sugieren que el CBD podría ser un tratamiento terapéutico prometedor para combatir los trastornos del estado de ánimo, y más específicamente la depresión.

No debemos olvidar que el CBD ya es bien conocido por sus beneficios a la salud en otros padecimientos como la enfermedad de Alzheimer, el dolor crónico, o la disfunción neurológica. Por lo tanto, no sería extraño que también tuviera un efecto positivo en el tratamiento de la depresión.

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El rol del CBD en la depresión

Como se ha mencionado anteriormente, las opciones de tratamiento actuales para la depresión, que incluye el uso de fármacos antidepresivos, pueden ser problemáticas. Esto se debe principalmente a que frecuentemente los pacientes tienen que lidiar con un retraso asociado a sus efectos. En este sentido, el CBD puede tener el potencial de ser una alternativa eficiente en el combate a la depresión.

Una investigación de 2019, reveló que el cannabidiol (CBD) induce efectos similares a los antidepresivos de acción rápida y sostenidos. Todo ello a través del incremento de la señalización y la sinaptogénosis del BDNF en la corteza prefrontal del cerebro. Los investigadores de la Universidad de Sao Paulo, en Brasil, analizaron los efectos antidepresivos del CBD en ratas y ratones para determinar si este cannabidiol tiene un inicio de acción rápida.

Durante la investigación se administró CBD como una dosis única en una cantidad que podría ser de 7, 10, o 30 mg por cada kilo de peso corporal. A continuación, los científicos sometieron a los roedores a una prueba de natación forzada, tras 30 minutos o hasta 7 días después de comenzar con el tratamiento.

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